I Fantastici Quattro guadagnarono i loro superpoteri durante il lancio di un razzo sperimentale progettato da Reed Richards per arrivare fin sulla Luna (ben prima della spedizione della NASA che fece arrivare sul nostro satellite Armstrong e Aldrin) che passò attraverso una tempesta di raggi cosmici durante il primo volo, che Reed Richards decise di fare in anticipo e senza autorizzazione. Dopo essere atterrati sulla terra, i quattro piloti si scoprono cambiati e in possesso di strane abilità.
Richards, che prese il nome di Mister Fantastic, poteva allungare e deformare il proprio corpo. La sua fidanzata Susan Storm, guadagnò l'abilità di diventare invisibile e successivamente scoprì il potere di creare campi di forza che può utilizzare sia come arma offensiva che difensiva e per rendere oggetti e altre persone invisibili. Il suo giovane fratello Johnny Storm, acquisì l'abilità di controllare il fuoco, di lanciare palle di fuoco, di incendiare il proprio corpo e di volare. Il pilota Ben Grimm venne trasformato in un mostro di roccia arancione, incredibilmente forte e quasi indistruttibile. Appena lo vide, Susan gridò che il suo amico era diventato "una cosa" e, abbattuto e triste per la sua nuova forma, Ben Grimm decise di adottare il nome.
I quattro personaggi furono modellati pensando ai quattro classici elementi greci: terra (La Cosa), fuoco (La Torcia Umana), aria (Donna Invisibile) e acqua (il liquido Mr. Fantastic). Inoltre, si rifanno ad un vecchio fumetto creato da Jack Kirby per la DC Comics, i Challengers of Unknown.
Il gruppo di avventurieri utilizza le proprie fantastiche abilità per proteggere l'umanità, la Terra e tutto l'universo da moltissime minacce. Guidate, per la maggior parte, dall'innata curiosità scientifica di Richards, la squadra ha esplorato lo spazio, la Zona Negativa, il Microverso, e molte altre dimensioni e pianeti.
Il loro primo quartier generale è il Baxter Building di New York. Il Baxter Building fu sostituito dal Four Freedoms Plaza, costruito dopo la distruzione del Baxter Building da parte di Kristoff Vernard, figlio adottivo dell'arci nemico Dottor Destino (e forse fratellastro di Mr. Fantastic). Più recentemente, un satellite orbitante viene utilizzato come base.
Il fumetto ha enfatizzato che i Fantastici Quattro, a differenza della maggior parte dei gruppi di supereroi, sono una famiglia. Tre di loro sono legati direttamente e i figli di Mister Fantastic e della Donna Invisibile, Franklin Richards e Valeria Richards (proveniente da una dimensione alternativa in cui Susan si è risposata con Victor von Doom dopo la morte di Richards, la Valeria dell'Universo Marvel è morta alla nascita a causa dei raggi cosmici che a suo tempo hanno contaminato i suoi genitori), appaiono regolarmente in questo albo. Inoltre la Cosa, anche se non ha relazioni parentali dirette, ha un forte legame affettivo con gli altri membri del gruppo, al punto di essere considerato uno zio dai piccoli Richards.
Alcuni nemici: Annihilus, Blastaar, Burattinaio, Diablo, Dottor Destino, Dragon Man, Galactus, Molecola, Namor, Pensatore Pazzo, Spirito Rosso, Super-Skrull, Terribili Quattro, Uomo dei Miracoli, Uomo Impossibile, Uomo Talpa.
